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CU105

유전성혈관부종(HAE, Hereditary Angioedema) : CU06 적응증 확장 프로젝트

구분 내용
CU105 유전성혈관부종(HAE, Hereditary Angioedema) ) – CU06 확장 적응증
Indication 유전성 혈관부종(HAE)
Unmet Needs

• 승인된 HAE 치료제는 사망 위험을 최소화할 수 있지만 질병을 완전히 치료하는 데는 효과적이지 않습니다.

• 새로운 유전자 치료법은 유전성 혈관 부종의 치료에 유망한 기회를 제공합니다.

• 그러나 여전히 효능, 경로, 투여 시기 등 충족되지 않은 요구들이 많으므로 다른 새로운 치료법이 필요합니다.

Mechanism of Action

• Treatment of HAE through normalization of endothelial cell barrier

Efficacy & Safety

• Prevention of vascular hyperpermeability.

• Inhibition of BK-induced HUVEC monolayer disruption.

Market 6.5 billion US$

Indication

Cause

  • Serine protease 억제제(serpin) C1 억제제(C1INH)를 코드하는 Serpin족 G멤버 19SERPIN1) 유전자 변형

Incidence, Mortality

  • 발생률: 전 세계 인구 10,000-150,000명 중 1명

Symptoms

  • 사지, 얼굴, 위장관, 후두부 발작
  • 발작은 최대 5일간 지속
    → HAE를 치료하지 않은 환자 대부분은 월 1회 이상 급성 악화를 경험

Unmet Needs

  • 승인된 HAE 치료제(Kallikrein inhibitor, BK2(B2 Bradykinin) receptor antagonist, C1 esterase inhibitor 등)는 사망 위험을 최소화할 수 있지만 질병을 완전히 치료하는 데는 효과적이지 않습니다.
  • 새로운 유전자 치료법은 유전성 혈관 부종의 치료에 유망한 기회를 제공합니다.
  • 그러나 여전히 효능, 경로, 투여 시기 등 충족되지 않은 요구들이 많으므로 다른 새로운 치료법이 필요합니다.

Mechanism of Action

Pathogenesis of HAE

CU105 Principle of Action

modified from N Engl J Med (2010)
Clinic Rev Allerg Immunol (2021)

Efficacy

Bradykinin 모델에서 효능 평가

혈관 투과성 예방 효과: Evans Blue (염색약)로 혈관 누수 감소 측정

 

Bradykinin으로 유도된 모델에서 HUVEC 연접구조 파괴현상 감소

C1-INH 결핍모델에서 효능 평가

혈관 투과성 예방 효과: Evans Blue (염색약)로 혈관누수 감소 측정

Development

In vivo VE-cadherin immunofluorescence staining in BK model

  • Purpose: To test whether CU105 reduces BK-induced vascular hyperpermeability via stabilizing VE-cadherin adherens junctions in vivo
  • Expected results: CU105 stabilizes VE-cadherin adherens junctions thereby reduces endothelial gap area and vascular hyperpermeability in vivo

Future Plan

In vivo FITC-dextran permeability assay in BK model

  • Purpose: To compare the FITC-dextran leakage difference between BK mouse model and CU105 treated group
  • Expected results: CU105 inhibits FITC-dextran leakage induced by BK in vivo

In vivo FITC-dextran permeability assay in BK model

  • Purpose: Phosphorylation of signaling molecules such as Src, VE-cadherin is involved in BK-mediated angioedema
  • Expected results: CU105 dose-dependently inhibits phosphorylation of molecules above